Nichijou terutama berfokus pada kejenakaan sehari-hari dari trio teman masa kanak-kanak — gadis sekolah menengah Mio Naganohara, Yuuko Aioi, dan Mai Minakami — yang ceritanya segera berjalin dengan jenius muda Hakase Shinonome, robot perawatnya Nano, dan kucing berbicara Sakamoto. Dengan berlalunya hari, kehidupan enam orang ini, serta banyak orang di sekitar mereka, mengalami baik kehidupan yang tenang dan kegilaan yang tidak masuk akal. Berjalan ke sekolah, digigit oleh burung gagak yang berbicara, menghabiskan waktu bersama teman-teman, dan menonton para pemimpin utama seekor rusa: mereka semua bekerja sehari-hari dalam kehidupan sehari-hari yang luar biasa dari mereka di Nichijou.